?　　半島網11月5日消息 近日，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）上市注冊申請，該藥以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，填補了17年來抗阿爾茨海默癥領域無新藥上市的空白。“971”的立項研發于1997年由中國海洋大學管華詩院士率領的團隊原創性地提出，并對其開展了藥學、藥效學、安全性評價等系統的成藥性研究工作，歷經22年，終獲成功。

　　

　　“意外”結緣褐藻膠

　　1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現了：每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產品因為數量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產業的發展。管華詩及時捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，此課題中有兩項成果獲得1978年科技大會獎并成功產業化。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

　　1985年8月，管華詩團隊研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛生廳組織的專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研制了PSS的二代產品甘糖酯。

　　

　　甘糖酯的基礎原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進行了系統深入研究，管華詩團隊于八十年代既將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。后經深度開發，“871”于1995年開發為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發成為抗尿路結石抑制劑。

　　上世紀80年代中后期，國際上對阿爾茨海默病的病理學研究，陸續取得里程碑式的成果，得到了學界的高度重視，同時也將管華詩院士團隊的研究方向和興趣引入這個領域。基于團隊多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎以及對褐藻寡糖的結構特點及活性研究的啟示，并依據大量文獻報道、科技信息和一系列化學、生物學篩選試驗結果，1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究。“971”名稱來源，還原和反映了“971”發現過程。

　　不忘初心 確定“971”藥用價值

　　發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰。

　　經過反復的理性藥物設計、借助特定修飾手段，對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著，對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項指標顯示不符合要求，“971”的研發就前功盡棄。管華詩說，漫長的研究過程其實是對“初心”的檢驗，一切藥物研發都是為了促進人類健康，一旦藥物廣泛使用于人體，那時再發現問題，將造成難以挽回的后果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術基礎。

　　在研究過程中，值得提出的是，中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委托下，首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為制備預防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應用”；在以后幾年中，又申請了近10項國內專利并陸續授權，并申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內的20余個國家或地區的專利授權。2006年，經國家食品藥品監督管理局批準，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

　　

　　階段性成功引發了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考。“人類的健康源于人的整體性，人體本身就是一個極其復雜的有機系統，越是多病因、疑難、復雜的病，越需要復雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”2010年 ，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術（糖庫構建）與應用開發”，獲得2009年度國家技術發明一等獎。

　　全球范圍內尋求最佳“合伙人” 完成臨床研究

　　化合物發明專利的成功申請，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁復的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默癥患者的“971”能否達到預期的效果呢？

　　此時，由于科研資金所限，這一研究項目開始在全球范圍內尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8,100萬美元（合同額）獲得了“971”全球實施許可選擇權。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內獨占許可實施，并與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床后，由于所需資金數額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權利義務。

　　管華詩說，新藥創制是一個復雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協同創新的結果，是“高校-科研院所-企業”協同攻關、合作共贏的典范。其中，中國海洋大學是“971”的原始創新發現并將其推向臨床研究的原研單位；中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發方面均發揮了各自優勢、作出了突出貢獻。這對于構建完善我國原創性新藥創制工作從發現、研發到未來上市的協同創新機制，具有較強的示范意義。

　　在新藥創制的過程中，管華詩不僅發現了海洋多糖的神奇特性，還培養出許多優秀的藥學科技工作者。“選擇糖進行研究，是你們不同于他人發展的重要路徑，因為糖是生物醫藥領域一個沉睡的獅子，需要大家去喚醒。”管華詩這樣告訴學生。在中國海洋大學醫藥學院的實驗室中，現在還有許多科研工作者奮斗在一線，繼續從褐藻膠等海洋多糖中探索更多新藥。

　　打造中國的“藍色藥庫”

　　自2005年9月，管華詩團隊就構建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎原料，目前已制備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。這些寡糖化合物中，有70%是世界范圍內的首次發現，中國科學家為世界海洋糖類物質的探索，做出了中國的貢獻。

　　

　　2016年，管華詩倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃，即在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上，以海洋生物醫藥產業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。

　　2019年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與制藥企業合作，成立了專注于“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地對媒體記者地說：“我今年正好80歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上，我是‘退而不休’的。”

　　建設“藍色藥庫”是我國海洋強國戰略的一部分，作為在一直奮斗在這個戰線上的科研工作者，管華詩深感責任重大。半個世紀以來，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不斷地豐富著中國的“藍色藥庫”。“我能夠體會到總書記那深沉的海洋情懷，我們一定不會辜負總書記的期望，一定會為實現我們共同的海洋夢想而奮斗。”管華詩說。

　　通訊員 陳鷟 曾潔 文 于潤

　　 [編輯: 焦琳]