?　　半島網(wǎng)11月5日消息 近日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）上市注冊申請，該藥以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，填補了17年來抗阿爾茨海默癥領(lǐng)域無新藥上市的空白。“971”的立項研發(fā)于1997年由中國海洋大學(xué)管華詩院士率領(lǐng)的團隊原創(chuàng)性地提出，并對其開展了藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評價等系統(tǒng)的成藥性研究工作，歷經(jīng)22年，終獲成功。

　　

　　“意外”結(jié)緣褐藻膠

　　1969年，為了應(yīng)對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學(xué)院（中國海洋大學(xué)前身）畢業(yè)留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發(fā)工作。然而隨著制碘技術(shù)的形成，一個新問題又出現(xiàn)了：每提取1噸碘會產(chǎn)生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產(chǎn)品因為數(shù)量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。管華詩及時捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，此課題中有兩項成果獲得1978年科技大會獎并成功產(chǎn)業(yè)化。1982年，管華詩帶領(lǐng)課題組以褐藻膠為基礎(chǔ)原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

　　1985年8月，管華詩團隊研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產(chǎn)。這是我國第一個現(xiàn)代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研制了PSS的二代產(chǎn)品甘糖酯。

　　

　　甘糖酯的基礎(chǔ)原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進行了系統(tǒng)深入研究，管華詩團隊于八十年代既將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。后經(jīng)深度開發(fā)，“871”于1995年開發(fā)為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發(fā)成為抗尿路結(jié)石抑制劑。

　　上世紀80年代中后期，國際上對阿爾茨海默病的病理學(xué)研究，陸續(xù)取得里程碑式的成果，得到了學(xué)界的高度重視，同時也將管華詩院士團隊的研究方向和興趣引入這個領(lǐng)域?；趫F隊多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎(chǔ)以及對褐藻寡糖的結(jié)構(gòu)特點及活性研究的啟示，并依據(jù)大量文獻報道、科技信息和一系列化學(xué)、生物學(xué)篩選試驗結(jié)果，1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統(tǒng)的成藥性研究?！?71”名稱來源，還原和反映了“971”發(fā)現(xiàn)過程。

　　不忘初心 確定“971”藥用價值

　　發(fā)現(xiàn)褐藻膠等海洋多糖物質(zhì)的特性，立項研發(fā)“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰(zhàn)。

　　經(jīng)過反復(fù)的理性藥物設(shè)計、借助特定修飾手段，對“971”的先導(dǎo)化合物進行了優(yōu)化。緊接著，對其開展了藥效學(xué)、藥理學(xué)和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項指標顯示不符合要求，“971”的研發(fā)就前功盡棄。管華詩說，漫長的研究過程其實是對“初心”的檢驗，一切藥物研發(fā)都是為了促進人類健康，一旦藥物廣泛使用于人體，那時再發(fā)現(xiàn)問題，將造成難以挽回的后果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術(shù)基礎(chǔ)。

　　在研究過程中，值得提出的是，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委托下，首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結(jié)果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內(nèi)申請了第一個化合物發(fā)明專利“褐藻膠寡糖作為制備預(yù)防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應(yīng)用”；在以后幾年中，又申請了近10項國內(nèi)專利并陸續(xù)授權(quán)，并申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內(nèi)的20余個國家或地區(qū)的專利授權(quán)。2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

　　

　　階段性成功引發(fā)了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考?！叭祟惖慕】翟从谌说恼w性，人體本身就是一個極其復(fù)雜的有機系統(tǒng)，越是多病因、疑難、復(fù)雜的病，越需要復(fù)雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”2010年 ，管華詩院士領(lǐng)銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫構(gòu)建）與應(yīng)用開發(fā)”，獲得2009年度國家技術(shù)發(fā)明一等獎。

　　全球范圍內(nèi)尋求最佳“合伙人” 完成臨床研究

　　化合物發(fā)明專利的成功申請，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁復(fù)的臨床實驗還在等著“971”去“通關(guān)”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默癥患者的“971”能否達到預(yù)期的效果呢？

　　此時，由于科研資金所限，這一研究項目開始在全球范圍內(nèi)尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8,100萬美元（合同額）獲得了“971”全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內(nèi)獨占許可實施，并與中國科學(xué)院上海藥物所簽訂《技術(shù)開發(fā)合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權(quán)利義務(wù)。

　　管華詩說，新藥創(chuàng)制是一個復(fù)雜而漫長的系統(tǒng)工程。“971”作為中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯(lián)合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協(xié)同創(chuàng)新的結(jié)果，是“高校-科研院所-企業(yè)”協(xié)同攻關(guān)、合作共贏的典范。其中，中國海洋大學(xué)是“971”的原始創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)并將其推向臨床研究的原研單位；中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發(fā)方面均發(fā)揮了各自優(yōu)勢、作出了突出貢獻。這對于構(gòu)建完善我國原創(chuàng)性新藥創(chuàng)制工作從發(fā)現(xiàn)、研發(fā)到未來上市的協(xié)同創(chuàng)新機制，具有較強的示范意義。

　　在新藥創(chuàng)制的過程中，管華詩不僅發(fā)現(xiàn)了海洋多糖的神奇特性，還培養(yǎng)出許多優(yōu)秀的藥學(xué)科技工作者。“選擇糖進行研究，是你們不同于他人發(fā)展的重要路徑，因為糖是生物醫(yī)藥領(lǐng)域一個沉睡的獅子，需要大家去喚醒?！惫苋A詩這樣告訴學(xué)生。在中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的實驗室中，現(xiàn)在還有許多科研工作者奮斗在一線，繼續(xù)從褐藻膠等海洋多糖中探索更多新藥。

　　打造中國的“藍色藥庫”

　　自2005年9月，管華詩團隊就構(gòu)建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎(chǔ)原料，目前已制備出純度高、結(jié)構(gòu)清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。這些寡糖化合物中，有70%是世界范圍內(nèi)的首次發(fā)現(xiàn)，中國科學(xué)家為世界海洋糖類物質(zhì)的探索，做出了中國的貢獻。

　　

　　2016年，管華詩倡導(dǎo)發(fā)起中國“藍色藥庫”開發(fā)計劃，即在全球近80年海洋藥物研發(fā)經(jīng)驗與成果基礎(chǔ)上，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標，以創(chuàng)制海洋新藥為導(dǎo)向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統(tǒng)、全面、有序開發(fā)。

　　2019年5月，由管華詩率領(lǐng)的青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，成立了專注于“藍色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學(xué)研合作平臺。他激動地對媒體記者地說：“我今年正好80歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設(shè)上，我是‘退而不休’的。”

　　建設(shè)“藍色藥庫”是我國海洋強國戰(zhàn)略的一部分，作為在一直奮斗在這個戰(zhàn)線上的科研工作者，管華詩深感責任重大。半個世紀以來，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不斷地豐富著中國的“藍色藥庫”。“我能夠體會到總書記那深沉的海洋情懷，我們一定不會辜負總書記的期望，一定會為實現(xiàn)我們共同的海洋夢想而奮斗?！惫苋A詩說。

　　通訊員 陳鷟 曾潔 文 于潤

　　 [編輯: 焦琳]