半島全媒體首席記者 高芳

“11月底，注射用1類新藥BG136，將進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這個(gè)過(guò)程需要花費(fèi)兩三年時(shí)間。”BG136是國(guó)際上首次將海藻來(lái)源的天然多糖應(yīng)用于腫瘤免疫治療并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的海洋多糖類藥物，其基礎(chǔ)研究源自于2004年國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，今年4月剛剛完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其研發(fā)已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)20多年。

“這條路像萬(wàn)里長(zhǎng)征，一路披荊斬棘非常不容易。”BG136項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人、中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院教授、青島海洋生物醫(yī)藥研究院首席科學(xué)家于廣利感慨地說(shuō)。

于廣利教授手里拿著南極海藻

一株來(lái)自南極的神奇海藻

“我們收集了一百余種來(lái)自世界全球不同海域的海藻，每種海藻的化學(xué)成分都要花費(fèi)幾年的時(shí)間進(jìn)行提取、分離、結(jié)構(gòu)分析、功能評(píng)價(jià)，我們有幸發(fā)現(xiàn)了一種叫作海茸的南極褐藻，β-葡聚糖含量非常高。”在BG136項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人于廣利教授的辦公室里，存放著一捆風(fēng)干的海茸，藻株像藤條一樣彎曲，于教授撥開(kāi)一根海藻深褐色的外皮，里面海綿狀的物質(zhì)有點(diǎn)像干了的絲瓜瓤。

實(shí)驗(yàn)室一角

β-葡聚糖是一種特殊的糖類化合物，早在上世紀(jì)60年代國(guó)際上就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類化合物具有抗腫瘤的作用。香菇、木耳、靈芝等菌類中都能夠提取水溶性β-葡聚糖，但普遍含量低，提取成本高。“南極的海茸就像我們國(guó)家北方的海帶一樣，資源豐富、產(chǎn)量非常大。”于廣利教授說(shuō)，這株神奇的海藻讓他們眼前一亮。

更令人振奮的是，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了在免疫抗腫瘤領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)、開(kāi)創(chuàng)癌癥免疫治療新領(lǐng)域的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）。在此之前，腫瘤治療的常規(guī)途徑多采用細(xì)胞毒藥，無(wú)差別殺死細(xì)胞。而那年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞表面具有“分子剎車(chē)”作用的CTLA-4和PD-1的蛋白質(zhì)，β-葡聚糖與它是“殊途同歸”，更是“天作之合”，它們都能夠通過(guò)不同途徑激發(fā)人體免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，當(dāng)它們聯(lián)手時(shí)，能夠發(fā)揮“松殺車(chē)“和”加油門(mén)”的藥效，這為癌癥免疫治療提供了新的機(jī)制。

基于這款海洋藥物的巨大市場(chǎng)潛力，2015年，青島正大制藥公司（現(xiàn)國(guó)信制藥）與中國(guó)海洋大學(xué)青島海洋生物醫(yī)藥研究院簽訂合作協(xié)議，BG136以5.35億的合同額轉(zhuǎn)給國(guó)信制藥進(jìn)行孵化，有望在今年年底啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

“目前，BG136項(xiàng)目還是一棵青苗，我們?nèi)蕴幱谂嘤A段，一旦成功上市，收益比是很可觀的。”國(guó)信制藥的有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說(shuō)，藥企的助力相當(dāng)于有力的加速器，推動(dòng)BG136真正從實(shí)驗(yàn)室走向了生產(chǎn)車(chē)間。

起步維艱，不言放棄

實(shí)際上這已經(jīng)不是科學(xué)家們第一次發(fā)現(xiàn)海藻具有藥用價(jià)值。上世紀(jì)六七十年代，國(guó)際上就掀起了向海問(wèn)藥的熱潮。

中國(guó)藍(lán)色藥物的起步還要從1964年說(shuō)起，那一年，25歲的管華詩(shī)院士在中國(guó)海洋大學(xué)前身山東海洋學(xué)院畢業(yè)后留校任教。

當(dāng)時(shí)我國(guó)正陷入碘危機(jī)，科技工作者們嘗試從海帶中提取碘，但從海帶中提碘，會(huì)附帶產(chǎn)生大量副產(chǎn)品，這些副產(chǎn)品的再利用成為管華詩(shī)的研究重點(diǎn)，他以褐藻膠為基礎(chǔ)原料，制成了硫酸鋇制劑。

1979年的一天，為了給硫酸鋇制劑降黏，管華詩(shī)嘗試添加了一點(diǎn)從海藻中分離并經(jīng)化學(xué)修飾的多糖物質(zhì)，沒(méi)想到黏結(jié)現(xiàn)象瞬間消失。就像落地的蘋(píng)果給了牛頓萬(wàn)有引力的啟發(fā)，偶然發(fā)現(xiàn)的科學(xué)現(xiàn)象往往成為一個(gè)事物的動(dòng)力源。

一個(gè)大膽的設(shè)想在管華詩(shī)腦海中浮現(xiàn)：人體內(nèi)有血栓，這種物質(zhì)是否可以起到相應(yīng)的作用？管華詩(shī)立馬咨詢了青醫(yī)附院血液病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)，401解放軍醫(yī)院藥劑科的相關(guān)專家，并得到了肯定的回答。從此管華詩(shī)便確立了海洋生物醫(yī)藥的研究方向。

1980年管華詩(shī)組建起我國(guó)高校最早的海洋藥物研究室，當(dāng)時(shí)條件十分簡(jiǎn)陋，是用一間廁所改造的實(shí)驗(yàn)室，狹小的實(shí)驗(yàn)室里還得給一個(gè)爐子騰出空間，“如果沒(méi)有爐子，冬天冷的時(shí)候沒(méi)法做實(shí)驗(yàn)。每天中午，大家會(huì)在爐子上烤個(gè)地瓜片，當(dāng)零食吃。”于廣利教授回憶說(shuō)。

就是在這樣艱苦的環(huán)境中起步，1985年管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)研制的藻酸雙酯鈉，英文名縮寫(xiě)為PSS，通過(guò)鑒定證明是預(yù)防和治療缺血性心腦血管疾病的高效藥物，得到了快速推廣。這是世界第五個(gè)、我國(guó)第一個(gè)海洋原創(chuàng)藥物，為我國(guó)的海洋生物制藥打開(kāi)了大門(mén)。

1988年，管華詩(shī)在海洋藥物研究室基礎(chǔ)上建立起海洋藥物與食品研究所，當(dāng)時(shí)剛從海洋化學(xué)專業(yè)畢業(yè)的于廣利留校，成為研究所第一批六個(gè)老師之一。

“當(dāng)時(shí)我們?cè)邴湇u還建有一個(gè)制藥廠，我負(fù)責(zé)建質(zhì)量分析控制實(shí)驗(yàn)室、培訓(xùn)生產(chǎn)線上的工人。”于廣利教授每天從魚(yú)山校區(qū)出發(fā)，騎自行車(chē)一個(gè)多小時(shí)到達(dá)制藥廠上班，“那時(shí)候麥島附近沒(méi)有公路，中間還要穿過(guò)漁村小路，風(fēng)浪大的天氣，海水漫過(guò)堤壩，路被淹了，就過(guò)不去了。”

PSS后來(lái)經(jīng)過(guò)成果轉(zhuǎn)化，出售給了當(dāng)時(shí)的青島第三制藥廠，“藥廠本來(lái)是虧損的，當(dāng)年就實(shí)現(xiàn)了數(shù)千萬(wàn)的盈利，廠門(mén)口每天停著很多掛外地車(chē)牌的貨車(chē)，等著裝貨。”于廣利教授回憶說(shuō)。

PSS的產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)讓管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)獲得了充足的科研經(jīng)費(fèi)，辦公場(chǎng)所也從廁所改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室里搬了出來(lái)。

1990年管華詩(shī)用成果轉(zhuǎn)化的所得，在海大魚(yú)山校區(qū)里建了一棟樓，于廣利教授回憶道：“整個(gè)一樓是個(gè)大車(chē)間，一到放寒假、暑假了，老師們就一起來(lái)包裝藥品，有的貼標(biāo)簽，有的裝盒子什么的，那時(shí)候我一個(gè)月工資掙七八十塊錢(qián)，裝藥盒一個(gè)假期還能分1000多塊錢(qián)。”如今這棟實(shí)驗(yàn)樓已成為中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的教學(xué)科研場(chǎng)所之一。

PSS的問(wèn)世讓管華師團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了海藻多糖的神奇藥用價(jià)值，他們構(gòu)建了國(guó)內(nèi)外第一個(gè)海洋糖庫(kù)。2009年，海洋糖庫(kù)構(gòu)建與應(yīng)用開(kāi)發(fā)獲得我國(guó)海洋領(lǐng)域唯一的國(guó)家技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。盡管摸清了家底，但要把從茫茫大海中篩選出來(lái)的糖類化合物再開(kāi)發(fā)成治療重大疾病的創(chuàng)新藥物絕非易事。

為加速科技成果轉(zhuǎn)化，2013年管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)又做出了勇敢的嘗試，成立起新型研發(fā)機(jī)構(gòu)——青島海洋生物醫(yī)藥研究院。

“那一年，管院士已經(jīng)74歲了，很多人也善意地提醒他：這個(gè)年紀(jì)，成績(jī)已經(jīng)非常卓著了，還要去創(chuàng)業(yè)？萬(wàn)一賠了可是要輸了家底的……”內(nèi)行人都明白，新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，投入大，風(fēng)險(xiǎn)高，動(dòng)輒需要十幾年的時(shí)間，這樣的勸誡絕非危言聳聽(tīng)。

研究院成立之初，于廣利教授任中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院常務(wù)副院長(zhǎng)，他還記得管院士面對(duì)質(zhì)疑時(shí)堅(jiān)定地回答：“不能只悶在屋子里寫(xiě)論文，我們要做成果轉(zhuǎn)化。建設(shè)海上山東，我們要出力做貢獻(xiàn)。”

就這樣，青島海洋生物醫(yī)藥研究院慢慢構(gòu)建起12大研發(fā)平臺(tái)，有專門(mén)的糖工程藥物研發(fā)平臺(tái)，海洋小分子藥物研發(fā)平臺(tái)，藥物制劑平臺(tái)、新藥篩選和評(píng)價(jià)平臺(tái)，還有質(zhì)量控制與分析平臺(tái)等，基本上涵蓋了做藥物開(kāi)發(fā)所需要的各個(gè)環(huán)節(jié)，平臺(tái)采取的是項(xiàng)目制的管理模式，各個(gè)學(xué)科可以在這里形成聚力。

萬(wàn)里長(zhǎng)征，踏實(shí)干活

BG136項(xiàng)目是研究院孵化的第一個(gè)海洋藥物項(xiàng)目，此時(shí)山東也將“藍(lán)色藥庫(kù)”開(kāi)發(fā)計(jì)劃列入省大科學(xué)計(jì)劃，青島按前期研發(fā)費(fèi)用給予1:1的配套補(bǔ)貼，時(shí)代的大潮為藍(lán)色藥物的研發(fā)提供了更堅(jiān)定的后盾支持。

“做藥為什么難，它是一個(gè)萬(wàn)里挑一的過(guò)程，大約1萬(wàn)個(gè)化合物出一個(gè)藥，你不知道哪個(gè)能成，在這個(gè)過(guò)程中能進(jìn)到臨床的更少了。”于廣利教授把這20多年的研發(fā)路形容成“萬(wàn)里長(zhǎng)征”。

首先要闖的大關(guān)口是中試，這是從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化應(yīng)用的關(guān)鍵一環(huán)。所謂中試，即把實(shí)驗(yàn)室里的毫克級(jí)制備方法，放大到公斤級(jí)制備的生產(chǎn)線上，模擬大生產(chǎn)工藝參數(shù)，開(kāi)展中試規(guī)模生產(chǎn)試驗(yàn)。“大約90%的海洋先導(dǎo)化合物都會(huì)折戟于中試。”于廣利教授說(shuō)。

新藥的上市是個(gè)不斷闖關(guān)的過(guò)程，很多新藥都會(huì)卡在一期臨床試驗(yàn)上。“個(gè)體差異太復(fù)雜了，兒童、青年、老人等每個(gè)年齡段會(huì)有個(gè)體差異，很多腫瘤病人用了不止一種藥，還要考慮和其他藥物的相互作用等等。”用藥量、用藥先后等等一個(gè)個(gè)微小數(shù)據(jù)的確定，都是要經(jīng)過(guò)多次的試驗(yàn)才能得出結(jié)論。

“I期臨床申報(bào)的紙質(zhì)材料摞起來(lái)量了一下高度，達(dá)到1.9米。”于廣利教授說(shuō)，而這些材料只是其中的一部分，還有很多原始資料存在研究院的檔案室內(nèi)，以備后續(xù)現(xiàn)場(chǎng)核查。

今年4月份，BG136順利通過(guò)I期臨床試驗(yàn)后，會(huì)在今年底開(kāi)始Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這又需要耗費(fèi)二三年的時(shí)間。

于廣利教授說(shuō)：“管華詩(shī)院士今年80多歲的年紀(jì)，經(jīng)常來(lái)實(shí)驗(yàn)室和大家探討問(wèn)題，他經(jīng)常囑咐我們做藥物研發(fā)要做到：大膽創(chuàng)新，認(rèn)真做事。”創(chuàng)新，代表著要走一條沒(méi)有參考的路，一切都要重新摸索；認(rèn)真做事，代表要腳踏實(shí)地，一點(diǎn)一滴地做。

在一次公開(kāi)發(fā)言中，白發(fā)如銀的管華詩(shī)院士這樣說(shuō)道：“全國(guó)的海洋藥物工作者的集體愿望，就是把‘藍(lán)色藥庫(kù)’的開(kāi)發(fā)推成一個(gè)國(guó)家重點(diǎn)計(jì)劃，成果出得越多，‘藍(lán)色藥庫(kù)’顯現(xiàn)的價(jià)值就越高，所以說(shuō)現(xiàn)在的工作，我們還得踏踏實(shí)實(shí)地干活啊。”

截至目前，世界公認(rèn)的全新分子結(jié)構(gòu)的上市海洋創(chuàng)新藥物僅有16個(gè)，相比陸地藥物仍是鳳毛麟角，但令人欣慰的是，這之中有兩個(gè)來(lái)自中國(guó)，且都誕生于山東青島，這就是管華詩(shī)團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)的抗心腦血管疾病新藥PSS和治療阿爾茲海默病的GV-971，而B(niǎo)G136有望再為全球貢獻(xiàn)一個(gè)海洋創(chuàng)新藥物。